尽管神经科学研究取得了长足进展，获批的中枢神经系统疾病新药数量却很小，真正具有新作用机制的药物更是罕见，即使未被满足的市场需求巨大，但中枢神经系统（CNS）疾病的药物研发所面临的挑战已使一些大型制药公司减少或停止在该领域的投资。神经科学基础研究的知识财富，怎样才能成功地转化为新的治疗药物？
在过去20年里，尽管神经科学研究取得了长足进展，但获批的中枢神经系统疾病新药的数量仍然很小。此外，真正具有新作用机制的药物更是罕见。事实上，如今使用的新的中枢神经系统药物，主要是精神分裂症和抑郁症治疗药物，通常是基于很多年前已经确定的药物作用机制开发出来的。
临床验证难
开发出具有突破性的中枢神经系统药物将面临几大挑战。首先，中枢神经系统疾病的病理往往没有得到很好的阐释。其次，目前中枢神经系统疾病的临床前模型可能无法有效模拟新的发病机制，而且也不可能解决异质性疾病的问题。第三，缺乏疾病得以改善和预防有效的验证方法，包括缺乏合适的生物标志物。
因此，我们虽然在理解疾病的生物学和神经递质受体的药理学方面已经有了重大进展，而且新的成像技术也可以有效帮助阐明中枢神经系统潜在药物的作用特点，许多新的中枢神经系统的靶点在近年来也逐渐得到临床验证，例如，AMPA（α-氨基-3 -羟基- 5-甲基4 - 异恶唑）受体增强剂和肾上腺皮质激素释放因子1受体拮抗剂，就是两类有趣的具有潜力的抗抑郁药物。然而，目前还没有对其进行临床验证，主要是因为没有健康的脑内靶点可以促进生物标志物帮助人类选择剂量。
由于上述原因，中枢神经系统药物开发成功概率低于其他领域的新药研发，将会使一些企业纷纷从中枢神经系统领域撤退。那么，在中枢神经系统药物的开发中，为增加未来的成功机会和促进此领域的复兴，该如何做？
梳理研发逻辑
提高中枢神经系统药物开发成功率的一个出发点就是：我们从过去成功和失败的经验中得到了什么。对中枢神经系统研究知识进行应用的一个优秀案例就是帕金森病药物的开发。帕金森病由黑质多巴胺丢失引起，该病症促使了多巴胺替代疗法（L-DOPA）和多巴胺增强药物（多巴胺受体激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和单胺氧化酶B抑制剂）的开发，以改善患者的运动症状。
另一个最近发生的治疗性概念验证例子是，随着对疾病认识的扩展，研究显示促觉醒肽Orexin 受体基因突变与Orexin神经元丢失可引起睡眠障碍，从而发现了Orexin在睡眠中发挥的作用。因此，研究者推测，Orexin受体阻滞剂可用于治疗失眠，可选择性地靶向作用于大脑觉醒系统，以诱使机体进入生理睡眠状态。从而代替以前使用抑制中枢神经系统的药物。初步临床研究支持了这一推测，Orexin受体阻滞剂目前正在进行Ⅲ期临床试验。
在我们了解疾病的病理生理进展中，特别是近年来基于基因组学的应用进展，中枢神经系统疾病中大量潜在的药物靶点被发现。然而，每一个新的靶点或靶点途径都代表着要验证其与疾病的相关性并找出合适方法进行干预。这或许可以解释，为什么在神经科学领域有这么多推测出的治疗靶点，其中一些原本在20世纪90年代确定的，但它们没有经过治疗可行性验证而继续使用着。
事实上，中枢神经系统药物开发的高失败率主要源自对疾病机制的了解不足。本来可以把整个领域的研究集合起来创建一个数据库作为参考和学习，但不同的企业可能会花费大量的时间和金钱的寻找那些本已被别人发现的靶点，而不是将发现建立在已有的研究成果之上。动物实验中发现了与作用机制有关的毒理学，就可以通过这些机制排除候选药物。如果科学家们能够系统地研究一个重要的假设，业界可以更积极地分享其研究结果，该领域的研究无疑将变得更有效率。
不做无谓牺牲
新靶点是否有效是建立在药物是否作用于人类中枢神经系统的靶点上。目前验证中枢神经系统内直接靶点效应最好的方法是正电子发射断层扫描（PET）成像的应用。临床研究开始前，应在动物身上完成所需的药理效应，了解到药物与受体结合的水平。例如，配体与受体完全结合时，患者需要的安全剂量必须确定下来，这一假设应进行测试。用于治疗抑郁症的神经激肽1受体拮抗剂就很好地说明了这种研究价值。尽管早期数据表明，神经激肽1受体拮抗剂对人类具有抗抑郁作用，不过后来证实这一靶点是无效的，这表明神经激肽1受体的完全结合与抗抑郁活性无关。如果这样的研究开展得较早，将有可能为多家进行此靶点研究的公司挽回大量不必要的损失。
在开展竞争前，制药行业应通过多种方法对中枢神经系统的靶点进行验证，如目前已经开展的对疾病的生物标志物合作项目，如阿尔茨海默病影像学倡议(ADNI)和帕金森综合症进展标记物研究项目(PPMI)，都是很有价值的做法。基于人类遗传学、病理生理学、药理动物学（包括转基因模型）和生物标志物的发展与特性，开始时有很多重要的靶点需要研究，到最后仅有极少数符合要求。事实上，提高成功概率的一个关键战略就是选择适合多种候选药物的生物标志物，以确定这些候选药物的活性，进而对临床假说进行充分测试。一旦获得候选药物作用机制足够的证据，制药公司应对最有前途的分子重新设计以减少脱靶效应。
目前，诸如阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症、疼痛、偏头痛、帕金森病和失眠等神经科学疾病影响着全球数以百以万计的人群。鉴于这个巨大的未被满足的医疗需要和对疾病生物学认识的扩展，制药行业必须与政府和学术界共同致力于推进中枢神经系统药物的研究和开发，以确保推出更有效的创新药物。